Kurzer Überblick über unsere Forschung

Hier finden Sie einen kurzen Überblick über unsere vergangenen und aktuellen Forschungsschwerpunkte.

Wir fokussieren uns auf die Aufklärung der Struktur und Funktion des COP9 Signalosoms (CSN) und dessen Rolle im Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) und seine Funktionen während der Differenzierung von Präadipozyten zu Adipozyten (Adipogenese). 

Das CSN besitzt eine intrinsische Metalloproteaseaktivität (CSN Untereinheit CSN5), welche das Ubiquitin-ähnliches Protein Nedd8 von Cullinen abspaltet. Culline sind Gerüstproteine von Cullin-RING Ubiquitin Ligasen (CRLs) (siehe Abbildung), die wichtigste Familie der Ubiquitin-Ligasen in eukaryotischen Zellen. CSN-vermittelte Deneddylierung von Cullinen inaktiviert CRLs und erlaubt gleichzeitig die Reassemblierung der CRLs. Ein weiteres wichtiges Ziel unserer Abteilung ist die Untersuchung der biologischen Funktion der CSN-vermittelten Deneddylierung und seine Rolle in der Adipogenese.

Das CSN ist mit Kinasen, die zelluläre Regulatoren wie c-Jun, p27Kip, β-Catenin und p53 phosphorylieren assoziiert und beeinflusst dadurch deren Ubiquitinierung und anschließende Degradation. Die Phosphorylierung von c-Jun stabilisiert den Transkriptionsfaktor gegenüber dem UPS. Im Gegensatz dazu führt die CSN-vermittelte Phosphorylierung des Tumorsuppressors p53 zum Abbau durch das 26S Proteasom. Inhibitoren der CSN-assoziierten Kinasen wie Curcumin und Curcumin-ähnliche Substanzen destabilisieren c-Jun und erhöhen die p53 Konzentration. Dies reduziert die Tumor-Angiogenese und wird bereits in der Tumortherapie angewendet. Darüber hinaus hemmen Curcumin und Curcumin-ähnliche Substanzen die Adipogenese.
Das CSN ist mit dem Ubiquitin-spezifische Enzym 15 (USP15) assoziiert. USP15 gehört zur Familie der deubiquitinierenden Enzyme. Es schützt Komponenten der CRLs vor Autoubiquitinierung (siehe Abbildung). Ein wichtiges Ziel unserer Gruppe ist die Aufklärung der biologischen Funktion der USP15-abhängigen Deubiquitinierung.

Der CRL1-CSN Superkomplex

Der CRL1-CSN Superkomplex. CRL1 erhält aktiviertes Ub von einem E2 und überträgt das Ub auf das Substrat. Das Substrat bindet spezifisch an bestimmte F-box Proteine und wird polyubiquitiniert und anschließend durch das 26S Proteasom abgebaut. In Abwesenheit eines Substrats deneddyliert und inaktiviert das CSN das CRL1. Dies schützt F-Box-Proteine und vielleicht auch andere Komponenten der CRLs vor Autoubiquitinierung. Weiterhin schützt das CSN assozierte DUB USP15 Rbx1 vor Ubiquitinierung und dem damit verbundenen Abbau.

Forschung in Zusammenarbeit mit der Klinik

Die Rolle des COP9 Signalosoms in der Tumor-Angiogenese und der Adipogenese

Frühere und aktuelle Forschungsergebnisse:

  • Das CSN als therapeutisches Target: Die Rolle des CSN in der Tumor-Angiogenese.
  • Curcumin, Piceatannol, Resveratrol und Emodin unterdrücken die CSN-vermittelte Phosphorylierung und die VEGF-Produktion in Tumorzellen.
  • Curcumin, Piceatannol Resveratrol und Emodin hemmen die VEGF-Produktion von Präadipozyten und blockieren die Adipogenese.
  • Das CSN ist essentiell für die Adipogenese.

Zukünftige Projekte und Ziele:

  • Der Einfluss von Mitomycin C auf die Phosphorylierung des CSN in Colon-Tumorzellen.
  • Der Einfluss des CSN auf regulatorische Proteine ​​während der Adipozyten Differenzierung.
  • Studien zur Rolle der CSN-vermittelten Deneddylierung und Deubiquitinierung bei Nierentumoren.

Grundlagenforschung

Struktur und Funktion des COP9 Signalosoms

Frühere und aktuelle Forschungsergebnisse:

  • Studien über die Architektur des CSN in Zusammenarbeit mit dem MPI Martinsried führten zur
  • 3D Struktur des CSN basierend auf der Cryo-Elektronenmikroskopie.
  • Studien über die koordinierte CSN-Untereinheiten Biogenese und die Rolle von miRNAs der let-7 Familie.
  • Die Aufklärung der biologischen Funktion der CSN-vermittelten Deneddylierung.
  • Untersuchung der biologischen Funktion von USP15 mittels Herstellung und Charakterisierung
  • einer Usp15 Knockout-Maus.

Zukünftige Projekte und Ziele:

  • - Untersuchungen zur Rolle des CSN-CRL Moduls in urologischen Tumoren.
  • - Charakterisierung der Usp15-Knockout Maus.
  • - Erforschung der Funktion des CSN in der Adipogenese.
  • - Charakterisierung von CSN Varianten und ihrer Rolle in der Adipogenese.

Leitung der AG

Prof. Dr. Wolfgang Dubiel
Arbeitsgruppenleiter
t: +49 30 450 522 305